写于 2018-09-27 03:03:10| 澳门星际官网网址| 澳门星际官网网址

施密特,约翰W;沃尔纳,黛布拉; Curcio,Jessica;里德林格,六月; Kim,Linda S摘要在绝经后妇女中使用和不使用合成孕澳门星际官网网址醋酸甲羟孕酮(MPA)的结合马雌澳门星际官网网址(CEE)的口服给药与包括卒中和乳腺癌风险增加的副作用相关

目前的证据表明透皮给药雌二醇可以为口服CEE提供更安全的替代方案经过审查透皮给药的雌二醇已被证明是一种有效的热潮红治疗方法,可能不会增加与口服CEE给药相关的血液凝固

此外,天然黄体酮可能更有益生理作用谱比合成孕澳门星际官网网址CEE与雌二醇和雌三醇之间的显着差异,以及合成MPA和天然孕酮之间的差异,详细说明Estriol是一种越来越受欢迎的替代澳门星际官网网址疗法,用于更年期症状有证据表明es三醇,通过优先结合雌澳门星际官网网址受体-β,可以抑制雌二醇的一些不良影响需要新的临床试验来评估局部或透皮给药的雌二醇,雌三醇和黄体酮组合的安全性和有效性未来的研究应该关注相对年轻的在更年期开始附近开始使用雌澳门星际官网网址补充剂的女性关键词:澳门星际官网网址替代疗法,生物相同澳门星际官网网址替代疗法,更年期,综述引言几十年来,澳门星际官网网址替代疗法(HRT)已被广泛用于治疗更年期的衰弱和令人不快的健康症状女性由于疗效,成本和方便性,美国首选的主要治疗方法是口服结合马雌澳门星际官网网址(CEE;有或没有孕澳门星际官网网址(通常是醋酸甲羟孕酮,MPA;作为Provera(TM)出售)以Premarin(TM)出售

然而,自本世纪初以来,已经发表了几项大规模研究,证明了严重的副作用,特别是在绝经多年的老年女性中,使用这些治疗方法这使得许多女性及其医生质疑口服HRT的益处是否超过风险需要更安全的替代品;然而,在另一代女性开始使用经过不充分测试的疗法进行治疗之前,必须谨慎行事以证明替代疗法的安全性和有效性,这些疗法也可能最终证明不安全

在这里,我们回顾最近的HRT研究,并提出可能需要经过严格测试的替代疗法

在开始使用HRT之前提供安全性证据HRT通常用于治疗与更年期相关的症状,包括潮热,盗汗和睡眠障碍[I]本文旨在解决寻求缓解中度至重度的健康女性的问题更年期症状(如潮热)使用正确类型的雌澳门星际官网网址治疗血管舒缩症状,相对年轻的更年期妇女也可能有针对骨骼和其他组织(包括心血管系统)的健康益处

这篇综述特别比较了不同的HRT临床可用的荷尔蒙类型和笔记研究同一母体澳门星际官网网址CEE的化学不同形式时所获得的结果之间的一些显着差异不等同于人体澳门星际官网网址雌二醇和雌三醇,并且合成孕澳门星际官网网址(例如MPA)的作用不同于主要人类孕澳门星际官网网址,黄体酮的作用

除了MPA之外,其他孕澳门星际官网网址经常被使用,特别是在美国以外,但这篇综述着重于MPA和孕酮之间的差异

另外,澳门星际官网网址的各种给药方法提供了不同的结果,因为局部应用不等同于口服这篇综述解决了这些差异为有症状的更年期女性提供更安全的HRT方案澳门星际官网网址替代疗法研究中的安慰剂效应早期临床试验检测雌澳门星际官网网址疗法治疗血管舒缩症状表明,对于至少一些更年期女性人群,安慰剂对照组的热量大幅下降冲洗频率[2] 根据21项临床试验的荟萃分析,共有2511名参与者,在雌澳门星际官网网址补充研究中,安慰剂组的平均热冲洗频率下降约为50%[3]

许多女性的中枢神经系统自然适应绝经后雌澳门星际官网网址水平较低,或者没有一段时间的潮热或多年来潮热潮红的数量下降来自安慰剂对照研究的这些数据表明,许多寻求热潮红治疗的女性可能只能获得少量的雌澳门星际官网网址补充剂

超过他们可能在没有治疗的情况下经历的症状的自然减少;因此,重要的是安慰剂对照临床试验测试雌澳门星际官网网址补充剂的功效交叉研究可以最佳地测量没有药物干预时出现的症状的自然下降和当雌澳门星际官网网址补充剂被撤回时可能出现的症状的反弹(下面讨论,'反弹热冲洗和澳门星际官网网址依赖性')关于澳门星际官网网址替代治疗的现行指南考虑到雌澳门星际官网网址补充剂的潜在副作用[4],以及许多更年期妇女在没有治疗的情况下会看到热潮红发生率自然降低的事实,目前的看法应该尽量减少雌澳门星际官网网址补充剂的使用(北美更年期协会的立场声明[5])目前的HRT策略涉及使用最低有效剂量来控制严重潮热,并在尽可能短的时间内限制澳门星际官网网址补充剂使用

不幸的是,非常关于如何成功去除绝经后的知识很少来自雌澳门星际官网网址补充剂的预兆不会引起血管舒缩症状的恢复[6]但是,如果在剂量和治疗时间,给药途径,澳门星际官网网址的正确组合以及与适当行为改变的整合方面得到妥善管理,性类固醇澳门星际官网网址补充剂的益处使用可能大于风险下面,我们回顾一下临床试验结果,这些结果表明在绝经期妇女中不需要终止标准使用雌澳门星际官网网址补充剂,我们讨论了可能比其类型更有优势的HRT的替代形式

用于妇女健康倡议(WHI)的研究鉴于女性之间血管舒缩症状的变异性[7]和雌澳门星际官网网址代谢的变异性(下文讨论),对于寻求缓解潮热,盗汗和相关睡眠中断的更年期妇女,应对其进行个体化治疗

行为修改等非药物替代方案可能会成功减轻某些影响一些女性的运动症状和正确的睡眠模式[8]数据表明并非所有患有血管舒缩症状的绝经后妇女都能从雌澳门星际官网网址补充剂中获益,因此在这些女性中应该适当考虑非澳门星际官网网址疗法反弹潮热和澳门星际官网网址依赖性虽然建议使用HRT治疗更年期症状的持续时间很短,许多女性在停止澳门星际官网网址治疗后反复潮热[2]有时导致HRT持续使用多年女性可能陷入困境延长使用,因为HRT可能会干扰身体适应绝经后妇女中较低雌澳门星际官网网址水平的天然能力

雌澳门星际官网网址补充的“诱捕”效应或依赖性可被视为雌澳门星际官网网址治疗的副作用,并且是一个例子

当给予神经活性物质然后撤回时观察到的一般现象[9]为了开始解决这个问题问题,用于治疗绝经后妇女血管舒缩症状的雌澳门星际官网网址补充剂的临床研究应该包括一个后续阶段,其中测量停止使用HRT的妇女的冲洗频率这些数据的收集将开始为做出更好的决定提供依据当长期持续的风险超过口服澳门星际官网网址替代疗法的风险时,如何成功地让女性脱离雌澳门星际官网网址补充剂女性在大型,随机,安慰剂对照的WHI临床试验中,女性在研究筛查时的平均年龄为63岁,没有特别选择活动性血管舒缩症状[1O] 然而,研究中最年轻女性的具体数据已经过单独报告和分析,为HRT的各种健康影响提供了全面的数据集CEE和合成孕澳门星际官网网址的潜在严重风险证据,特别是在老年女性中,已经积累这些风险包括中风,肺栓塞,其他形式的心血管疾病(CVD),某些癌症和可能的痴呆WHP'雌澳门星际官网网址加孕澳门星际官网网址'的结果比较(16608名用Prempro(TM)治疗的妇女(CEE加MPA))和'单独使用雌澳门星际官网网址(10739名使用Premarin(TM)治疗的女性)可以区分Prempro \(TM)和Premarin(TM)的副作用(表I)[10-16]与CEE相关的主要副作用加上MPA是血栓,乳腺癌和痴呆症,单独使用CEE时,主要的副作用是血栓的形成

这些结果表明,血液凝固增加是后期口服HRT的主要风险

ausal妇女口服雌澳门星际官网网址和血栓的风险自1968年以来,口服雌澳门星际官网网址刺激血液凝固的能力已被认为是一种副作用[17],并在绝经后妇女的早期临床试验中得到注意[2]广泛使用用于治疗绝经后妇女的雌澳门星际官网网址补充剂是在这种已知风险的背景下提倡的[18]鉴于HRT的危害性,个体化,低剂量和短期使用都被建议[19]但是,某些妇女群体,如那些患有骨质疏松症的风险很快被确定为长期HRT [2O]的候选人

表I在女性健康倡议[10,12-16]中使用不同的澳门星际官网网址替代疗法方案观察到的副作用*对使用雌澳门星际官网网址的热情很高的热情骨矿化和心血管系统的益处[21]导致放弃关于血液凝固增加风险的谨慎行为已经证实HRT对骨质疏松症的有益作用b WHI研究,但对于没有雌澳门星际官网网址缺乏症状的老年绝经后妇女,长期使用中风等风险超过潜在的益处[22] WHI CEE加MPA组[10]发现卒中风险增加141倍(95 %置信区间(CI)107-185)在单独的CEE手臂[11]中,报告的卒中风险增加了139倍(95%CI 110-177)因此,心脏和雌澳门星际官网网址/孕澳门星际官网网址替代研究[23]并且WHI未能显示对老年绝经后妇女使用HRT的心血管益处(表I,总CVD)对89 914名女性的WHI观察性研究也显示子宫切除术与126倍相关(p年龄对年龄的影响 - 澳门星际官网网址替代疗法的效果单独WHI雌澳门星际官网网址组的结果对于年轻女性通常比老年女性更好[12]对于冠心病,在五十岁时开始单独使用CEE的女性风险降低了056倍(95%CI 030-103)比较w安慰剂对照组中的女性[12] 70-79岁年龄组女性未发现使用雌澳门星际官网网址降低冠心病风险的趋势,其中危险比(HR)为104(95%CI 075) -144)对于所有年龄段的女性,深静脉血栓形成的风险显着增加147倍(95%CI 104208)(表II)然而,对于在五十多岁开始研究的女性,有一种趋势风险增加122倍(95%CI 062-242)没有达到统计学意义在五十岁时单独开始CEE的女性中风的HR为108(95%CI 057-204),与安慰剂[12]这些结果表明,如果单独使用雌澳门星际官网网址的研究持续了一段时间,那么年轻绝经期妇女使用口服雌澳门星际官网网址(五十多岁开始使用雌澳门星际官网网址)可能对冠心病有显着的统计学意义,而不是大的看到血液凝固的风险n对于老年妇女(表II)单独雌澳门星际官网网址组的结果(表II)没有权威地支持避免使用血管舒缩症状的年轻绝经期妇女使用雌澳门星际官网网址补充剂澳门星际官网网址替代疗法和子宫内膜癌的风险从历史上看,怀疑雌澳门星际官网网址补充与子宫内膜癌之间存在关联[25],随着CEE的广泛应用,子宫内膜癌病例的发病率急剧上升[26] 众所周知,孕澳门星际官网网址可以对子宫内膜肿瘤的生长产生抑制作用[27]对照研究很快表明,合成孕澳门星际官网网址可以阻断与雌澳门星际官网网址补充相关的子宫内膜癌的诱导[28]孕澳门星际官网网址的共同给药仍然是标准用于预防雌澳门星际官网网址诱导的子宫内膜增生的方法[29],但合成孕澳门星际官网网址的共同给药有其自身的副作用[10,11]表II单独雌澳门星际官网网址(CEE,Premarin(TM))中的疾病发病率妇女健康倡议[12] *澳门星际官网网址替代疗法和乳腺癌风险绝经后妇女使用合并孕澳门星际官网网址和雌澳门星际官网网址联合治疗与乳腺癌风险升高之间存在关联[3O]在WHI研究中,使用CEE加MPA(表I)与乳腺癌风险增加126倍(95%CI 100-159)相关,而CEE单独与风险降低077倍相关(95%CI 059-101,p> 005)

结果表明HRT与多年来讨论的乳腺癌风险增加[31-36]之间的关联是由于雌澳门星际官网网址和孕澳门星际官网网址(MPA)联合使用,而不是单独补充雌澳门星际官网网址,正如之前所建议的那样

研究[37] WHI研究的数据表明,随着HRT使用时间的延长,雌澳门星际官网网址加孕澳门星际官网网址组患乳腺癌的风险增加

对于没有使用过HRT的女性,只有74%的患者,观察到增加了106倍

乳腺癌风险(95%CI 081-138)[1O]澳门星际官网网址替代疗法和卵巢癌的风险在WHI CEE加MPA组中,雌澳门星际官网网址治疗组的卵巢癌有增加的趋势[13]雌澳门星际官网网址加上HR与安慰剂相比,孕澳门星际官网网址的使用是158(95%CI 077-324,p几十年来讨论了雌澳门星际官网网址补充剂使用与卵巢癌风险增加之间的联系[39,4O]对于绝经后妇女,雌澳门星际官网网址使用更多与非使用者(95%CI 106-277)相比,10年后发现卵巢癌死亡风险显着增加(比率= 171)[41]其他研究也报道雌澳门星际官网网址卵巢癌增加使用者与非使用者相比[42]澳门星际官网网址替代疗法和认知功能孕澳门星际官网网址如MPA可能会对抗雌澳门星际官网网址的某些心脏保护作用[43]并可能干扰雌澳门星际官网网址诱导的认知功能改善[44]观察性研究表明减少对于使用HRT的绝经后妇女的痴呆发病率[45],甚至在WHI雌澳门星际官网网址加孕澳门星际官网网址组的结果已知之后,对雌澳门星际官网网址补充剂对认知的潜在益处的热情仍在继续[46]然而,在安慰剂对照中WHI研究显示,CEE加MPA使用与痴呆风险增加205倍(95%CI 121-348)和单独使用CEE相关,风险增加149倍(95%CI 083-266,p> 005) (表I)痴呆和认知功能的结果[14,15]表明接触MPA对老年绝经后妇女的大脑有不利影响尚不清楚使用口服HRT的女性血栓发生率增加是否与下降有关

认知能力来自CEE单独手臂的痴呆发病率的结果可能与年轻的绝经后妇女无关WHI痴呆和认知研究不涉及65岁以下的女性

雌澳门星际官网网址的认知益处最初由非随机化提示HRT使用者的研究,其中许多人都是年轻人并寻求血管舒缩症状的治疗[47]雌澳门星际官网网址的可能认知益处可能在绝经期开始使用雌澳门星际官网网址的女性中最为强烈,可能在与痴呆相关的结构性脑变化之前变得重要[47]这些问题需要进一步探索其他剂量或形式的雌澳门星际官网网址可能会产生不同的结果口服CEE的结果表明雌澳门星际官网网址对认知的积极作用的实验动物的结果通常不涉及口服CEE [49]一项用透皮雌二醇进行的小型安慰剂对照研究表明存在认知能力下降的女性有改善的可能性[49] Asthana和同事报告了一种雌澳门星际官网网址补充剂诱导的言语记忆增强,与雌二醇的循环水平相关(r = 096,p上述结果表明,与CEE一起使用的MPA与主要副作用的恶化,以及认知下降和乳腺癌风险升高有关

可能有其他孕澳门星际官网网址可以使用,如黄体酮比MPA [52]部分雌澳门星际官网网址激动剂雌三醇还可以提供抗癌的益处(见下文)和认知下降[53]低剂量策略澳门星际官网网址替代疗法,以尽量减少副作用当雌澳门星际官网网址治疗期间监测雌澳门星际官网网址水平并与主观比较幸福[54],更高的血浆雌澳门星际官网网址水平与恶心和乳房触痛等令人不快的副作用有关

在个体化的基础上规定最低剂量的缓解剂是重要的

有些女性可以通过剂量来缓解热潮红低于WHI研究中使用的那些[55],例如,对于一些女性来说,剂量的一半(CEE 03 mg /天)是足够的[56]鉴于已知的meta变异性雌澳门星际官网网址的澳门星际官网网址化,雌澳门星际官网网址剂量的个体化仍然被推荐,这是任何治疗指数低的药物的常见做法[57]对于缓解雌澳门星际官网网址水平较低的症状的女性,共同给药的孕澳门星际官网网址也可以在较低剂量发现在给予CEE 03 mg /天和MPA 15 mg /天的妇女中,子宫内膜增生被充分阻断[58]常规澳门星际官网网址与生物相同澳门星际官网网址CEE 0625 mg /天与MPA 25 mg /天的组合(Prempro(TM)女性自20世纪90年代以来一直是美国传统的HRT形式,对于经历了完整子宫Premarin(TM)和Prempro(TM)的自然绝经的妇女,其中含有一种复杂的澳门星际官网网址代谢物混合物,其中一些可以代谢转化为女性

有效的人体雌澳门星际官网网址雌二醇然而,CEE制剂的一些次要成分对CEE的雌澳门星际官网网址活性起主要作用,并且在h内部具有很少表征或未被识别的作用

uman体[59]例如,结合的equilenin和equilin占CEE的10%以上,人体中的一些代谢物可能具有抗雌澳门星际官网网址或其他作用[59]术语“生物相同”已被用于指代在女性中内源性发现的澳门星际官网网址形式:雌二醇,雌三醇和黄体酮[60]这些化合物最常用的来源是大豆和野山药,其中含有可以化学修饰以匹配内源澳门星际官网网址结构的分子成分补充给药内源性人类性类固醇澳门星际官网网址有悠久的历史[61],被称为生物相同澳门星际官网网址疗法(BHT)[62]最近审查了关于使用BHT的已发表文献的粗略性[63]由于疗效不足和安全性数据,需要临床试验检测生物相同澳门星际官网网址的组合治疗血管舒缩症状内源性人体澳门星际官网网址在非妊娠人体中的应用雌性,一些雌二醇最终代谢为雌三醇[64]雌二醇一般被发现存在的水平高于雌三醇,除非在怀孕期间(表III)[66-72]绝经前卵巢卵泡的来源大于90%的雌澳门星际官网网址[73]和雌二醇是非怀孕的人类女性在生育活跃期间生产的主要生物活性雌澳门星际官网网址通常可以通过将血清雌二醇水平维持在40-50 pg / ml来缓解绝经后妇女的热潮红[74],预期在典型的月经周期中可见的最低雌二醇水平非卵巢组织将雄烯二酮转化为雌酮是绝经后雌澳门星际官网网址的主要来源使用放射性雌二醇和雌酮,Longcope证明有非常的少量(表III月经,孕妇和绝经后妇女的性类固醇澳门星际官网网址水平[65-72]已表征出人体雌澳门星际官网网址受体的两种主要同种型, ERα和ERβ雌三醇与人ERβ的配体结合结构域结合的解离常数(k ^ sub d ^)为56 nM,而对于ERα配体结合结构域,k ^ sub d ^为18 nM [75] In相比之下,据报道雌二醇通常优先与ERα结合

据报道雌二醇与人ERα结合的k ^ sub d ^低至006 nM [76],而据报道雌二醇与两种ERβ受体形式结合

亲和力在1-8 nM范围内[77] 因此,雌三醇和雌二醇以相似的亲和力结合ERβ,而雌二醇对ERα具有更高的亲和力

雌二醇和雌三醇对人ERα配体结合结构域的相对亲和力的比较表明雌二醇对雌三醇的亲和力比对雌三醇高15倍[ 75]在怀孕期间女性雌二醇水平最高时,雌三醇水平甚至更高(表III)雌三醇通过涉及胎儿的代谢途径大量产生[78]雌二醇加入雌二醇治疗更年期症状可能证明是有益的,并且ERβ在靶组织如脑中可能存在生理功能[53,79],这可以通过施用ERβ优选的雌澳门星际官网网址如雌三醇来促进,因为雌二醇和雌三醇引起雌澳门星际官网网址受体的不同构象变化

[80],仅含有雌二醇的雌澳门星际官网网址补充剂可能无法完成雌澳门星际官网网址组合的所有生理功能二醇和雌三醇常规雌澳门星际官网网址治疗的替代方案疏水性澳门星际官网网址雌二醇和雌三醇通常与存在于体内液体区室的载体蛋白结合,并迅速代谢成更亲水的结合物,如硫酸盐和葡萄糖醛酸[81]雌三醇和雌二醇可以很好地当口服给药时吸收但是,当这些雌澳门星际官网网址从胃肠道吸收时,它们在肝脏中受到有效的首过代谢[82]局部和透皮制剂允许在没有首过代谢的情况下应用,并且可以减少肝脏产生的刺激凝血蛋白的使用(下文进一步讨论)生物相同澳门星际官网网址的使用最近安慰剂对照研究的荟萃分析比较了局部给予雌二醇,口服雌二醇和口服CEE治疗绝经后妇女热潮红的疗效[83] Nelson的分析来自14项临床试验的数据表明数量为o与安慰剂对照组相比,使用这些形式的雌澳门星际官网网址的女性每周热潮红减少对于一项符合Meta分析标准的口服CEE临床试验[2],报告的数字发生了平均变化每周热冲洗-191(95%CI -330至-51)对于口服雌二醇,五项试验的结果显示平均差异为-168(95%CI -234至-102)对于透皮雌二醇,结果为六试验表明平均差异为-224(95%CI -359至-104)

这些结果表明,雌二醇与CEE一样有效治疗热潮红,透皮雌二醇可以与口服给药一样有效[83]口服给药组合类固醇澳门星际官网网址使用生物相同性类固醇澳门星际官网网址雌二醇,雌三醇和黄体酮(与CEE和MPA相反)用于HRT引入药代动力学挑战,因为它们的疏水性和新陈代谢[66]可以增强体内吸收通过确保澳门星际官网网址被精细研磨[84]然而,即使从胃肠道吸收是有效的,口服给药后性类固醇澳门星际官网网址的生物利用度通常较低且变化很大例如,对一种雌二醇制剂的研究发现口服生物利用度从1%到12%不等[78]口服给药的一些变异是由于个体之间雌澳门星际官网网址代谢的差异[86]性类固醇澳门星际官网网址的药代动力学研究表明快速清除雌二醇在绝经后妇女中的半衰期通常为2-3小时[87]口服性澳门星际官网网址澳门星际官网网址后血清浓度达到峰值的时间约为1-3小时

单次口服给药后24小时血清雌二醇水平通常会恢复到接近基线[66]这些生物同源的药代动力学类固醇澳门星际官网网址补充剂促使使用合成雌澳门星际官网网址和孕澳门星际官网网址,这些药物动力学更方便[88]可以在24小时期间使用口服剂量的性类固醇澳门星际官网网址,以限制每日口服一次剂量发生的血清浓度的大幅度波动,并且可以实现治疗益处每日口服剂量为200mg微粉化黄体酮有效预防接受雌澳门星际官网网址治疗的女性子宫内膜增生[89]口服200毫克黄体酮产生的血清峰值与绝经前女性孕酮水平相似[9O] 口服孕酮的吸收和清除是快速的[90]口服剂量的黄体酮的90%在第一次通过效应中被肝脏代谢[91]黄体酮的一些代谢物在大脑中有作用[92]和一些女性在口服黄体酮后会出现严重的神经副作用,如头晕和嗜睡[91]总之,虽然生物相同的澳门星际官网网址可以口服给药,但口服生物利用度较差肝脏的快速代谢和性类固醇澳门星际官网网址的疏水性表明局部给药应该被认真考虑作为一种可行的给药途径[93]局部给予类固醇澳门星际官网网址虽然口服生物相同澳门星际官网网址存在生物利用度问题,但透皮或局部生物同源澳门星际官网网址可以提供额外的替代品[94]透皮给药的两个主要优点是从juxtacutaneous d持续释放类固醇的机会肝脏中缺乏大的首过代谢[95]雌二醇的透皮给药雌二醇的透皮给药可以将血清水平维持在相对较窄的范围内一段时间[96],相对较低的变异

个体之间的生物利用度[87],由于缺乏雌二醇到无活性代谢物和雌酮的大量首过转换[82]当提供一种不刺激皮肤的方便的澳门星际官网网址/应用方法时,对透皮雌二醇的依从性是好的

[97]基于比较生物利用度,一些研究者在20世纪80年代早期开始提倡外用雌二醇而不是口服雌澳门星际官网网址[98]应用两种新的透皮贴剂(24小时内02mg雌二醇; Estraderm(TM)每天15天达到雌二醇血清浓度的两倍,每12小时口服10毫克雌二醇[99]各种含雌二醇的乳膏和凝胶已被批准用于局部给予雌二醇[100]雌二醇乳膏局部应用不同量可以让患者控制和个体化他们的血清澳门星际官网网址水平[101]透皮类固醇递送贴片可以帮助避免通过身体接触将局部类固醇转移到家庭成员口服和透皮/局部澳门星际官网网址活性的差异可能反映不同的水平刺激肝脏作用在一项研究中,口服雌澳门星际官网网址的使用者发现静脉血栓栓塞的发生率高于透皮给药

目前使用口服和透皮雌澳门星际官网网址的静脉血栓栓塞的比值比为非使用者为35( 95%CI 1868)和09(95%CI 05-16),分别为[102]凝血风险标记,如激活透皮给药无法观察到与口服雌澳门星际官网网址有关的蛋白C抗性[103]通过阴道途径给予雌三醇雌三醇的透皮吸收已用于治疗更年期相关症状[104],但尚未发表任何研究报告

人体局部递送雌三醇进入血液使用小鼠皮肤器官培养的研究表明雌二醇通过小鼠皮肤吸收的效率比亲水性雌三醇高8倍[105]需要透皮给药后人体对雌三醇生物利用度的研究局部给予黄体酮预计黄体酮的局部给药也会比口服给药有益[91]黄体中期期间女性孕酮的产生量约为25毫克/天[91]大量首过代谢可预防大多数口服给药黄体酮到达血浆并产生不希望的代谢物副作用[91]为了保护子宫内膜免受雌澳门星际官网网址的影响,通过口服途径给予大量(通常为200毫克)黄体酮鼻内给药[106]和阴道给药[107]黄体酮产生足够的生物利用度对子宫内膜有影响已经广泛报道黄体酮的良好阴道吸收[108]并且黄体酮的阴道生物利用度优于口服生物利用度[109]与雌澳门星际官网网址的情况一样,黄体酮具有更高的生物利用度

阴道给药后(约40倍)比口服给药[109] 然而,有人提出,局部给药途径不允许充分吸收[91]鉴于黄体酮生物利用度报告的人与人之间的差异很大[110],需要适当的大量人群才能获得有效的平均结果监测可能需要个体中的孕酮水平以确保维持所需的循环水平这些黄体酮生物利用度的结果表明,需要进行明确的研究,比较口服和局部给药后黄体酮的生物利用度

对12名使用200 mg的绝经后妇女进行的一项小型研究每日一次口服黄体酮或每日两次40毫克黄体酮霜,两种给药方式的剂量调整生物利用度相似[111],提示局部应用孕酮霜可有效传递黄体酮以前公布的口服和局部给药生物利用度数据各不相同相当从研究到研究然而,局部给予黄体酮可能为血浆提供足够的黄体酮,以保护子宫内膜免受雌澳门星际官网网址补充的影响,特别是如果使用低剂量的雌澳门星际官网网址,在一项研究中,每天两次使用15%黄体酮霜被阻断由CEE 0625毫克/天诱导的子宫内膜细胞增殖[112] Leonetti及其同事报道,局部孕酮20毫克/天应用于霜剂可以阻断雌澳门星际官网网址刺激的子宫内膜增殖[113]然而,其他人报道局部应用黄体酮高达64毫克/天对子宫内膜没有可检测的影响[114]需要进一步的研究来确认局部给予黄体酮是否可以预防雌澳门星际官网网址补充诱导的子宫增生黄体酮与醋酸甲羟孕酮在WHI雌澳门星际官网网址加孕澳门星际官网网址组的结果公布后,美国Food and Dug Administration(FDA)向营销人员询问了雌澳门星际官网网址补充剂强调与HRT使用相关的风险既然WHI雌澳门星际官网网址单独组的结果也可用,则需要新的FDA关于合成孕澳门星际官网网址(MPA)引起的健康问题(血液凝固,乳腺癌,痴呆)警告的指导原则

以上,口服黄体酮(以及可能局部应用的黄体酮)具有阻断雌澳门星际官网网址诱导的子宫内膜增生的能力

下面,我们回顾现有的证据表明黄体酮可能比MPA更安全,具有不同的副作用特征人体组织至少包含两种主要形式的核孕酮受体,PRA和PRB PRA缺乏164个氨基酸,它们存在于PRB的NH2末端

对于许多受孕澳门星际官网网址调节的基因,PRB是更有效的转录激活因子,而PRA通常具有显性负性对PRB的影响[115]黄体酮调节基因的筛选发现65个受PRB调节,4个受PRA调节,25个受PRA调节[116] Th e

子宫中两种孕酮受体形式的正常生理作用仍在研究中基于培养的子宫内膜细胞和合成孕酮受体基因转染实验的结果,有人提出孕酮对子宫细胞的抗增殖作用可能仅取决于PRB表达[117]然而,据报道,在缺乏PRB表达的小鼠中,子宫对黄体酮的反应是正常的[118] PRA和PRB在不同组织中的作用之间的差异可以解释孕澳门星际官网网址如何预防子宫癌和促进乳腺癌

上面讨论的子宫的结果,在没有PRB的情况下,乳房发育和对孕酮的反应是不正常的[118]据报道,这两种孕澳门星际官网网址受体类型似乎在正常乳腺上皮细胞中协调调节,但这种协调是经常在乳腺癌细胞中丢失[119]有人提出有选择性孕澳门星际官网网址对PRA活性的调节可能对乳腺增生的调节特别重要[118]目前正在研究合成PR亚型和细胞类型选择性孕酮受体调节剂[120],希望观察到一些副作用

如果使用更具选择性的孕澳门星际官网网址,可以避免使用现有的孕澳门星际官网网址 使用生物相同的黄体酮补充剂与雌澳门星际官网网址联合使用可以避免与合成孕澳门星际官网网址使用相关的一些有害作用有研究表明黄体酮可能比合成孕澳门星际官网网址具有更少的副作用绝经后妇女使用CEE 0625 mg /天加MPA 5 mg /白天有更多的阴道出血和乳房触痛比使用CEE加黄体酮(200毫克/天,口服)[121]在绝经后雌澳门星际官网网址/孕澳门星际官网网址干预临床试验中,使用孕酮200毫克/天导致062- 068-比MPA 25毫克/天更少的肌肉骨骼副作用[122]合成孕澳门星际官网网址可能对心血管系统[123]和大脑[44]产生有害的副作用,这些副作用在黄体酮中未观察到这可能是导致CVD发生率较高的原因

与单独使用CEE相比,CEE联合MPA使用者的痴呆症(表I)临床试验和乳腺癌,痴呆和CVD基础研究的结果表明当用作绝经后妇女HRT的一部分时,合成孕澳门星际官网网址可能比黄体酮更有害[52]需要长期临床试验测试黄体酮,以澄清黄体酮和合成孕澳门星际官网网址如MPA的副作用特征的差异最近的一些报道表明有可能使用黄体酮而不是合成孕澳门星际官网网址,避免孕澳门星际官网网址诱导的乳腺癌风险增加[124]雌三醇的功效和生物利用度尽管对雌三醇的生理作用的基础研究受到限制[125]关于雌二醇的研究,人们对雌三醇作为一种具有不同副作用的药物的兴趣比雌二醇[126]更多关于雌三醇作为更年期症状治疗的研究集中在研究表明雌三醇可以缓解热潮红等症状的研究中

并且夜间出汗虽然不能提供与子宫内膜细胞生长一样多的刺激更有效的雌澳门星际官网网址激动剂雌二醇[127]然而,雌三醇并非完全没有对子宫的生长刺激作用,因此“雌三醇单独”似乎不适用于子宫女性[29]阴道雌三醇治疗之间的弱关联在病例对照研究中检测到子宫内膜癌[128]口服雌三醇后,雌三醇代谢物在循环中的含量高于雌三醇本身,而只有1-2%的给药雌三醇以非共轭形式到达循环[88]

血浆中的雌三醇硫酸盐水平在雌三醇中显着增加[129]口服雌三醇的生物利用度差是使用局部应用雌三醇的强烈动机,但大多数现有的雌三醇疗效数据是针对阴道和口服途径

关于雌三醇局部给药的公开信息非常少,一旦雌三醇到达血浆,它就会迅速从血液循环中去除[65]据报道,口服单剂量后,雌三醇水平可持续升高数小时,可能是因为肠肝循环[13O]口服雌三醇后雌三醇的峰值血浆水平平均约为50 pmol / ml,24 h后仍高于基线水平

在口服雌三醇3mg后24小时报告接近100pmol / l的血浆水平,在摄入雌三醇后几小时达到峰值水平约300pmol / 1 [13O]当使用12mg口服剂量的雌三醇时据报道,雌三醇的平均峰值血浆水平约为500pmol / l,24小时后仍检测到约300pmol / l的水平[132]在禁食条件下口服雌三醇后,观察到类似但通常较低水平的雌三醇[ [133]一些研究报道,使用雌三醇可以缓解更年期症状[134,135]

然而,很难将这些研究与其他雌澳门星际官网网址的研究进行比较,很少有研究直接比较口服雌三醇雌二醇或CEE治疗血管舒缩症状的有效性在一项研究中,发现雌三醇2-4毫克/天的效果不如CEE 0625毫克/天[136]

几项临床试验结果相互矛盾,其中包括治疗各种血管舒缩症状口服剂量的雌三醇也有尝试检测卵泡刺澳门星际官网网址(FSH)作为雌三醇补充剂生物活性的生物标志物 每天口服2毫克雌三醇的剂量仅对那些FSH水平显着下降的女性有效[134]

每日口服2毫克雌三醇可以减少大多数绝经后妇女的FSH水平

[137]口服雌三醇2毫克/天的其他研究报告平均FSH水平没有变化[127,138]希夫和同事也发现4毫克口服剂量的雌三醇对FSH水平几乎没有影响[129]当雌三醇是提供三个每日2毫克口服剂量的水平,FSH水平显着下降[139]一项研究测试口服雌三醇在一系列剂量(2,4,6和8毫克/天)下缓解严重血管舒缩症状)报告了由Kupperman指数测量的剂量和有效性之间的直接关系[14O]在该研究中,使用雌三醇后FSH水平降低,最显着的是8mg /天剂量(降低至基线值的约三分之一)另一项研究发现,一般每天4毫克有效的,而12毫克/天在一些患者中显示出一定的效果[141]在一些女性中,雌三醇似乎对治疗血管舒缩症状有效,且剂量不同

但是,由于雌三醇与血液中的类固醇澳门星际官网网址结合蛋白结合不良[142]并且半时间几分钟从血液中清除[65],雌三醇的循环水平对于监测雌三醇对靶组织的生物利用度可能不是特别有用唾液已被建议作为测量雌三醇水平的合适生物液体[ [143]目前尚不清楚血液中雌三醇的测量是有效剂量雌三醇的最佳指标,特别是局部给药时,雌三醇代谢物如硫酸雌三醇,唾液中的雌三醇水平或尿液中一些雌三醇代谢物的水平更好雌三醇生物利用度的指标比血液中雌三醇的循环水平还要进一步测量血浆雌三醇的水平研究了它们在监测雌三醇生物利用度的个体差异中的效用通过作为ERβ的激动剂或通过其抑制雌二醇激活ERα的能力,雌三醇可能具有有益作用

已经提出ERβ在脑和脑中的重要生理作用的建议

心血管系统例如,ERβ基因敲除小鼠的脑部变化与阿尔茨海默病相似[53],并且对雌澳门星际官网网址和高血压的血管收缩[144] Estriol也被认为具有预防癌症的生理功能

下一节即使单独使用雌三醇对治疗血管舒缩系统无效,雌三醇也可用作雌澳门星际官网网址联合治疗的辅助药物,例如雌二醇和雌三醇联合用药(Biest(TM)),下文讨论雌二醇可通过作用于雌澳门星际官网网址受体抑制致癌作用β

结果显示通过ERβ的雌三醇作用可以调节或补充雌二醇与ERα结合的作用[145,146],这刺激了人们对合成ERβ选择性雌澳门星际官网网址发展的兴趣[147]雌澳门星际官网网址受体亚型选择性配体应该有助于揭示雌澳门星际官网网址的作用

目标组织由ERα介导,ERβ介导的最常见的雌澳门星际官网网址作用之一是细胞增殖的刺激及其与致癌作用的关联大多数证据与ERα在雌澳门星际官网网址诱导的细胞增殖中的关键作用相一致

表明雌三醇可能能够以与ERα相互作用的方式起作用 - 优先选择雌澳门星际官网网址来限制雌澳门星际官网网址诱导的细胞增殖,并可能致癌作用研究已经开始研究人类ERβ基因突变的存在,这可能导致乳腺癌风险[ [148]雌三醇刺激子宫癌的发展少于雌二醇[127]最初建议在20世纪60年代,低雌三醇水平和增加乳腺癌风险之间可能存在关联[149]实验室啮齿动物的实验也表明,雌三醇对乳腺癌的诱导具有保护作用[15O]大鼠暴露于在暴露于致癌物如7,12-二甲基苯(a)蒽之前,雌三醇导致预防80-90%的肿瘤,这些肿瘤可在没有暴露于雌三醇的情况下诱导[151] 继续激活性类固醇澳门星际官网网址受体后抑制啮齿类癌发生的类似研究[152]最近的研究结果表明ERβ-偏爱雌澳门星际官网网址可用于对抗癌症[153],ERβ可作为肿瘤抑制因子发挥作用

[154,155]这些结果表明,调查包含ERβ优先雌澳门星际官网网址(如雌三醇)的性类固醇澳门星际官网网址组合是否比单独使用雌二醇更安全的原因结论应对局部应用组合进行长期,安慰剂对照的安全性和有效性临床试验雌二醇,雌三醇和黄体酮的现有证据表明,这些生物相同澳门星际官网网址的组合的透皮给药可能比传统的口服HRT具有优势

特别是,对于一些由局部雌澳门星际官网网址给药与黄体酮组成的澳门星际官网网址组合,血液凝固的风险可以最小化,而不是合成孕澳门星际官网网址Cl初步试验测试低剂量,局部应用的雌澳门星际官网网址如雌二醇与雌三醇没有合成孕澳门星际官网网址的年轻绝经后妇女可能能够证明这些联合雌澳门星际官网网址疗法的心血管益处在最大限度地减少雌澳门星际官网网址补充剂时,需要避免血管舒缩症状反弹的策略澳门星际官网网址治疗的长度可能有效剂量的某些形式的雌澳门星际官网网址补充剂会使逐渐减少的雌澳门星际官网网址剂量更容易探索替代雌澳门星际官网网址补充剂,如Biest(TM)(雌二醇和雌三醇联合)加黄体酮,需要在研究环境中进行

强调治疗,并采用综合治疗更年期症状的方法,将治疗与生活方式改变(例如戒烟,减肥,饮食调整,运动)结合起来开发简单的测试和监测设备,使女性能够EAS ily监测他们的雌澳门星际官网网址水平,以更准确地控制他们的血管舒缩症状将有助于长期监测和记录患者病史,治疗和治疗结果,这将有助于做出关于绝经后妇女使用雌澳门星际官网网址补充剂的个别适当决定,绝对有必要为风险最小的更年期症状开发有益的治疗致谢我们感谢John Dye博士,Jennifer Orlowski博士,Jennifer Nevels博士和Debi Smolinski博士在本评价准备期间激发讨论及其他所有贡献

评估准备在西南自然疗法医学院的资助下,本手稿的编写没有任何利益冲突参考文献1 Jokinen K,Rautava P,Makinen J,Ojanlatva A,Sundell J,Helenius H 42-46岁和52岁之间更年期症状的体验 - 56岁的女性Maturitas 2003; 46:199-205 2 Coope J,Thomson JM,Poller L“天然雌澳门星际官网网址”替代疗法对更年期症状和血液凝固的影响Br Med J 1975; 4:139-143 3 MacLennan A,Lester S,Moore V口服雌澳门星际官网网址替代疗法与安慰剂相比,用于热潮红:系统评价Climacteric 2001; 4:58-74 4 Vihtamaki T,Savilahti R,Tuimala R为什么绝经后妇女停止澳门星际官网网址替代治疗

Maturitas 1999; 33:99-105 5北美更年期社会更年期相关血管舒缩症状的治疗:北美更年期社会更年期的位置陈述2004; 11:11-33 6 Nelson HD Postmenopa \ usal雌澳门星际官网网址治疗潮热:临床应用J Am Med Assoc 2004; 291:1621-1625 7 Kronenberg F潮热:流行病学和生理学Ann NY Acad Sei 1990; 592:52-86,讨论123-133 8 Harvey AG,Tang NK认知行为治疗原发性失眠:我们可以休息吗

Sleep Med Rev 2003; 7:237-262 9 Hochberg Z,Pacak K,Chrousos GP Endocrine withdraw Syndromes Endocr Rev 2003; 24:523-538 10 Rossouw JE,Anderson GL,Prentice RL,LaCroix AZ,Kooperberg C,Stefanick ML, Jackson RD,Beresford SA,Howard BV,Johnson KC,et al雌澳门星际官网网址加孕澳门星际官网网址在健康绝经后妇女中的风险和益处:女性健康倡议的主要结果随机对照试验J Am Med Assoc 2002; 288:321-333 11 Manson JE ,Hsia J,Johnson KC,Rossouw JE,Assaf AR,Lasser NL,Trevisan M,Black HR,Heckbert SR,Detrano R,et al 雌澳门星际官网网址加孕澳门星际官网网址和冠心病的风险N Engl J Med 2003; 349:523-534 12 Anderson GL,Limacher M,Assaf AR,Bassford T,Beresford SA,Black H,Bonds D,Brunner R,Brzyski R,Caan B,等结合马雌澳门星际官网网址对绝经后子宫切除术妇女的影响:妇女,健康倡议随机对照试验J Am Med Assoc 2004; 291:1701-1712 13 Anderson GL,Judd HL,Kaunitz AM,Barad DH,Beresford SA ,Pettinger M,Liu J,McNeeley SG,Lopez AM雌澳门星际官网网址加孕澳门星际官网网址对妇科癌症和相关诊断程序的影响:妇女健康倡议随机试验J Am Med Assoc 2003; 290:1739-1748 14 Shumaker SA,Legault C ,Kuller L,Rapp SR,Thal L,Lane DS,Fillit H,Stefanick ML,Hendrix SL,Lewis CE,et al共轭马雌澳门星际官网网址和绝经后妇女可能性痴呆和轻度认知障碍的发生率:女性,健康倡议记忆研究J Am Med Assoc 2004; 291:2947-2958 15 Shumaker SA,Legault C,Rapp SR,Thai L,Wallace RB,Ockene JK,Hendrix SL,Jones BN 3rd,Assaf AR,Jackson RD,et al Estrogen plus progestin以及绝经后女性痴呆和轻度认知障碍的发生率:女性,健康倡议记忆研究:随机对照试验J Am Med Assoc 2003; 289:2651-2662 16 Chlebowski RT,Wactawski-Wende J,Ritenbaugh C,Hubbell FA,Ascensao J,Rodabough RJ,Rosenberg CA,Taylor VM,Harris R,Chen C,et al绝经后妇女的雌澳门星际官网网址加孕澳门星际官网网址和结直肠癌N Engl J Med 2004; 350:991-1004 17 Hodges RM口服雌澳门星际官网网址 - 孕澳门星际官网网址对血液凝固因子的影响Im J Fertil 1968; 13:349-353 18 CaIi RW更年期和绝经后妇女的管理Med Clin North Am 1972; 56:789-800 19 Tice LF雌澳门星际官网网址:它们的功能,用途和危害第2部分Am Pharm 1978; 18:30-33 20 Nachtigall LE,Nachtigall RH,Nachtigall RD,Beckman EM雌澳门星际官网网址替代疗法I:与骨质疏松症关系的10年前瞻性研究Obstet Gynecol 1979; 53:277-281 21 Pritchard KI雌澳门星际官网网址/澳门星际官网网址替代疗法和乳腺癌的病因学最新结果Cancer Res 1998; 152:22- 31 22 Hersh AL,Stefanick ML,Stafford RS国家使用绝经后澳门星际官网网址疗法:年度趋势和反应最近的证据J Am Med Assoc 2004; 291:47-53 23 Grady D,Herrington D,Bittner V,Blumenthal R,Davidson M,Hlatky M,Hsia J,Hulley S,Herd A,Khan S,et al Cardiovascular disease outcome在68年的澳门星际官网网址治疗期间:心脏和雌澳门星际官网网址/孕澳门星际官网网址替代研究随访(HERS II)J Am Med Assoc 2002; 288:49-57 24 Howard BV,Kuller L,Langer R,Manson JE,Allen C,Assaf A,Cochrane BB,Larson JC,Lasser N,Rainford M,et al of risk of cardiovascular disease by hysterectomy status,with o without oophoreectomy :妇女,健康倡议观察研究流通2005; 11:1462-1470 25 Fremont-Smith M,Meigs JV,Graham RM,Gilbert HH子宫内膜癌和长期雌澳门星际官网网址治疗J Am Med Assoc 1946; 131:805-808 26 Quint BC子宫内膜腺癌的变化模式:291的研究大型私立医院的连续病例,1960年至1973年Am J Obstet Gynecol 1975; 122:498-501 27 Anderson DG孕澳门星际官网网址对子宫内膜腺癌的可能作用机制Am J Obstet Gynecol 1972; 113:195-211 28 Gambrell RD Jr雌澳门星际官网网址,孕澳门星际官网网址和子宫内膜癌J Reprod Med 1977; 18:301-306 29 Emons G,Huschmand-Nia A,Krauss T,Hinney B澳门星际官网网址替代疗法和子宫内膜癌Onkologie 2004; 27:207-210 30 Diamanti-Kandarakis E Hormone替代疗法和恶性风险Gurr Opin Obstet Gynecol 2004; 16:73-78 31 Wingo PA,Layde PM,Lee NC,Rubin G,Ory HW使用雌澳门星际官网网址替代疗法的绝经后妇女患乳腺癌的风险J Am Med Assoc 1987; 257:209-215 32 Kelsey JL,Gammon MD乳腺癌的流行病学CA Cancer J CHn 1991; 41:146-165 33 Schairer C,Byrne C,Keyl PM,Brinton LA,Sturgeon SR,Hoover RN更年期雌澳门星际官网网址和雌澳门星际官网网址 - 孕澳门星际官网网址替代疗法和患乳腺癌的风险(United癌症原因控制1994; 5:491-500 34 Steinberg KK,Smith SJ,Thacker SB,Stroup DF乳腺癌风险和雌澳门星际官网网址使用持续时间:研究设计在荟萃分析中的作用流行病学1994; 5:415-421 35 Hulka BS对乳腺癌和妇科癌症的流行病学分析Prog Clin Biol Res 1997; 396:17-29 36 Colditz GA 雌澳门星际官网网址水平,澳门星际官网网址替代疗法和乳腺癌之间的关系J Natl Cancer Inst 1998; 90:814-823 37 Ross RK,Paganini-Hill A,Wan PC,Pike MC澳门星际官网网址替代疗法对乳腺癌风险的影响:雌澳门星际官网网址与雌澳门星际官网网址加孕澳门星际官网网址J Natl Cancer Inst 2000; 92:328-332 38 Jemal A,Murray T,Ward E,Samuels A,Tiwari RC,Ghafoor A,Feuer EJ,Thun MJ Cancer statistics,2005 CA Cancer J Clin 2005; 55:10-30 39 Weiss NS,Lyon JL ,Krishnamurthy S,Dietert SE,Liff JM,约会JR非侵袭性雌澳门星际官网网址的使用和卵巢癌的发生J Natl Cancer Inst 1982; 68:95-98 40 Folsom AR,Anderson JP,Ross JA雌澳门星际官网网址替代疗法和卵巢癌流行病学2004; 15:100-104 41 Rodriguez C,Calle EE,Coates RJ,Miracle-McMahill HL,Thun MJ,Heath CW Jr Estrogen替代疗法和致命卵巢癌Am J Epidemiol 1995; 141:828-835 42 Risch HA雌澳门星际官网网址替代疗法和上皮性卵巢癌的风险Gynecol Oncol 1996; 63:254-257 43 Koh KK,Sakuma I在随机对照试验中,孕澳门星际官网网址替代疗法失败是否应该归咎于减少心血管事件

Arterioscler Thromb Vase Biol 2004; 24:1171-1179 44 Nilsen J,Brinton RD黄体酮和醋酸甲羟孕酮(Provera)对核丝裂原活化蛋白激酶信号传导的不同影响Proc Natl Acad Sei U S A 2003; 100:10506-10511 45 LeBlanc ES,Janowsky J,Chan BK,Nelson HD澳门星际官网网址替代疗法和认知:系统评价和荟萃分析J Am Med Assoc 2001; 285:1489-1499 46 Maggi A,Ciana P,Belcredito S, Vegeto E神经系统中的雌澳门星际官网网址:机制和非生殖功能Annu Rev Physiol 2004; 66:291-313 47 Yaffe K,Sawaya G,lieberburg I,Grady D绝经后妇女的雌澳门星际官网网址治疗:对认知功能和痴呆的影响J Am Med Assoc 1998; 279:688-695 48 Henderson VW澳门星际官网网址治疗和阿尔茨海默病:有益还是有害

Expert Opin Pharmacother 2004; 5:389406 49 Gureviciene I,Puolivali J,Pussinen R,Wang J,Tanila H,Ylinen A雌澳门星际官网网址治疗缓解NMDA-拮抗剂诱导的卵巢切除小鼠海马LTP阻滞和认知缺陷Neurobiol Learn Mem 2003; 79:72 -80 50 Asthana S,Craft S,Baker LD,Raskind MA,Birnbaum RS,Lofgreen CP,Veith RC,Plymate SR对绝经后阿尔茨海默病患者的透皮雌澳门星际官网网址的认知和神经内分泌反应:安慰剂对照,双盲的结果,初步研究Psychoneuro-endocrinology 1999; 24:657-677 51 Thai LJ,Thomas RG,Mulnard R,Sano M,Grundman M,Schneider L雌澳门星际官网网址水平与认知改善无关Arch Neurol 2003; 60:209-212 52 Grady D,Ernster VL澳门星际官网网址替代疗法和子宫内膜癌:当前的治疗方案是否安全

J Natl Cancer Inst 1997; 89:1088-1089 53 Zhang QH,Huang YH,Hu YZ,Wei GZ,Han XF,Lu SY,Zhao YF小鼠脑内雌澳门星际官网网址受体β的破坏导致类似阿尔茨海默病的病理改变Acta Pharmacol Sin 2004; 25:452-457 54 de Lignieres B,Vincens M外源性雌二醇和黄体酮对绝经后妇女情绪的不同影响:个体剂量/效应关系Maruritas 1982; 4:67-72 55 Crandall C对更年期妇女进行低剂量雌澳门星际官网网址治疗:疗效和安全性综述J Womens Health(Larchmt)2003; 12:723-747 56 Yasui T,Uemura H,Tezuka M,Yamada M,Irahara M,Miura M,Aono T澳门星际官网网址替代疗法对血清雌二醇水平的生物学效应Horm Res 2001; 56:38-44 57 Yasui T ,Uemura H,Takikawa M,Irahara M绝经后妇女的澳门星际官网网址替代疗法J Med Invest 2003; 50:136-145 58 Pickar JH,Yeh I,Wheeler JE,Cunnane MF,Speroff L较低剂量的共轭马雌澳门星际官网网址的子宫内膜效应醋酸甲羟孕酮Fertil Steril 2001; 76:25-31 59 Campagnoli C,Ambroggio S,Biglia N,Sismondi P共轭雌澳门星际官网网址和乳腺癌风险Gynecol Endocrinol 1999; 13(Suppl):13-19 60 Romero M Bioidentical hormone replacement therapy定制护理对于围绝经期和更年期妇女,Adv Nurse Pract 2002; 10:47-48,51-52 61 Furuhjelm M,Carlstrom K用17β-雌二醇和醋酸炔诺酮治疗更年期和绝经后妇女Acta Obstet Gynecol Scand 1977; 56:351-361 62 Francisco L是生物相同的澳门星际官网网址治疗事实或童话

Nurse Pract 2003; 28:39-44 63 Boothby LA,Doering PL,Kipersztok S Bio \ same hormone therapy:a review Menopause 2004; 11:356-367 64 Lievertz RW药理学和雌澳门星际官网网址的药代动力学Am J Obstet Gynecol 1987; 156:1289-1293 65 Longcope C雌三醇在正常女性中的生成和代谢J Steroid Biochem 1984; 20:959-962 66 Fotherby K口服口服性类固醇的生物利用度避孕和澳门星际官网网址替代疗法Contraception 1996; 54:59-69 67 van Haaften M,Donker GH,Haspels AA,Thijssen JH雌澳门星际官网网址在绝经后妇女血浆,子宫内膜,子宫肌层和阴道中的浓度,以及阴道雌三醇的作用(E ^ sub 3) ^)和雌二醇(E ^ sub 2 ^)应用J Steroid Biochem 1989; 33:647- 653 68 Corson SL透皮雌澳门星际官网网址替代疗法的十年经验:关键药理学和临床发现概述Int J Fertil 1993; 38:79 -91 69 Franz C,Watson D,Longcope C硫酸雌酮和硫酸脱氢表雄酮硫酸盐浓度正常人和肝硬化患者类固醇1979; 34:563-573 70 Ranadive GN,Mistry JS,Damodaran K,Khosravi MJ,Diam andi A,Gimpel T,Castracane VD,Patel S,Stanczyk FZ Rapid,方便的硫酸雌酮放射免疫分析Clin Chem 1998; 44:244-249 71 Standefer J妊娠期血清雌三醇的直接放射免疫分析Clin Chem 1976; 22:484-488 72 Cauley JA,Gutai JP,Kuller LH,Powell JG内源性类固醇澳门星际官网网址浓度与绝经后妇女血清脂质和脂蛋白水平的关系Am J Epidemiol 1990; 132:884-894 73 Johnston A雌澳门星际官网网址 - 药代动力学和药效学,特别参考阴道给药和新雌二醇制剂 - Estring Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1996; 163:16-25 74 Speroff L,Whitcomb RW,Kempfert NJ,Boyd RA ,Paulissen JB,Rowan JP治疗绝经期血管舒缩症状的低剂量7天基质雌二醇透皮系统的功效和局部耐受性Obstet Gynecol 1996; 88:587-592 75 Rich RL,hoth LR,Geoghegan KF,Brown TA, LeMotte PK,Simons SP,Hensley P,Myszka DG雌澳门星际官网网址受体/配体相互作用的动力学分析Proc Natl Acad Sei USA 2002; 99:8562-8567 76 Ekena K,Katzenellenbogen JA,Katzenellenbogen BS雌澳门星际官网网址受体-α配体特异性的决定因素:雌澳门星际官网网址与雄澳门星际官网网址的区别J Biol Chem 1998; 273:693- 699 77 Hanstein B,Uu H,Yancisin MC,Brown M一种新型雌澳门星际官网网址受体-β异构体的功能分析Mol Endocrinol 1999; 13:129-137 78 Mesiano S,Jaffe RB发展灵长类动物胎儿肾上腺皮质的功能生物学Endocr Rev 1997; 18:378-403 79 Isgor C,Cecchi M,Kabbaj M,Akil H,Watson SJ下丘脑室旁核中的雌澳门星际官网网址受体β调节神经内分泌对压力的反应,皮质酮调节神经科学2003; 121:837-845 80 Paige LA,Christensen DJ,Gron H,Norris JD,Gottlin EB,Padilla KM,Chang CY,Ballas LM,Hamilton PT,McDonnell DP,et al Estrogen receptor(ER)modulators各自诱导ERα和ERβ的不同构象变化Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:3999-4004 81 Ruder HJ,Loriaux L,Lipsett MB Estrone sulfate:生产率和新陈代谢人J Clin Invest 1972; 51:1020-1033 82 Powers MS,Schenkel L,Darley PE,Good WR,Balestra JC,Place VA药代动力学和药物动力学的透皮剂型177bgr; - 雌二醇:与用于澳门星际官网网址替代的常规口服雌澳门星际官网网址的比较Am J Obstet Gynecol 1985; 152:1099-1106 83 Nelson HD常用t用于治疗潮热的绝经后雌澳门星际官网网址:科学综述J Am Med Assoc 2004; 291:1610-1620 84 Chaumeil JC Micronization:一种提高难溶性药物生物利用度的方法方法Find Exp Clin Pharmacol 1998; 20:211-215 85 Kuhnz W,Louton T,Back DJ,Michaelis K人血清中炔雌醇的放射免疫分析该方法的验证和与气相色谱/质谱分析的比较Arzneimittelforschung 1993; 43:16-21 86 Englund DE,Johansson ED血浆水平口服和阴道给药结合的马雌澳门星际官网网址后绝经后妇女的雌酮,雌二醇和促性腺澳门星际官网网址(Premarin)Br J Obstet Gynaecol 1978; 85:957-964 87 Ginsburg ES,Gao X,Shea BF,Barbieri RL绝经后雌二醇的半衰期女性Gynecol Obstet Invest 1998; 45:45-48 88 Kuhl H雌澳门星际官网网址和孕澳门星际官网网址的药代动力学Maturitas 1990; 12:171-197 89 Sitruk-Ware R,Bricaire C,De Lignieres B,Yaneva H,Mauvais-Jarv是P口服微粉化黄体酮 生物利用度药代动力学,药理学和治疗学意义 - 综述Contraception 1987; 36:373-402 90 Maxson WS,Hargrove JT生物利用度口服微粉化孕酮Fertil Steril 1985; 44:622-626 91 Warren MP,Shantha S临床实践中黄体酮的用途Int J Fertil Womens Med 1999; 44:96-103 92 Brussaard AB,Wossink J,Lodder JC,Kits KS Progesteronemetabolite防止蛋白激酶C依赖性调节催产素神经元中的γ-氨基脲酸A型受体Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:3625-3630 93 Minkin MJ选择口服与透皮澳门星际官网网址治疗的注意事项:综述J Reprod Med 2004; 49:311- 320 94 Sitruk-Ware R经皮和透皮雌澳门星际官网网址替代疗法Ann Med 1993; 25:77-82 95 O'Connell MB不同雌澳门星际官网网址产品之间的药代动力学和药理学变异J Clin Pharmacol 1995; 35(Suppl):18S- 24S 96 Taggart W,Dandekar